неметастазирующая злокачественная меланома 4 степени

Интересно, что сигнальный путь Cdk-Rb-E2F контролируется не только pRB, но и многими другими супрессорными белками (рис. 2). Некоторые из них являются ингибиторными субъединицами Cdk (CKIs - Cdk Inhibitors), опосредующими остановку клеточного цикла в ответ на различные внеклеточные и внутриклеточные сигналы [16]. Идентифицировано два семейства CKIs: Ink4 и Cip/Kip. Первое включает четыре представителя, в том числе опухолевые супрессоры p15INK4b и p16INK4a. Белки Ink4 обладают достаточно узкой специфичностью: связывая Cdk4 и Cdk6, они препятствуют образованию их комплексов с циклинами D [16,27]. Семейство Cip/Kip состоит из трех членов: p21WAF1/CIP1, p27KIP1a и p57KIP2. Эти белки связывают и ингибируют уже полностью сформированные комплексы циклин D - Cdk4(6), циклин Е - Cdk2 и циклин А - Cdk2. Кроме того, p21WAF1/CIP1 способен блокировать и комплекс циклин B - Cdc2, ответственный за продвижение по G2-фазе и вход в митоз [16,27]. И p21WAF1/CIP1, и p27KIP1a опосредуют влияние других супрессорных белков. p21WAF1/CIP1 является одной из основных мишеней трансактивационного действия р53, а следовательно, и супрессоров, участвующих в регуляции стабильности/активности р53 (p19ARF, АТМ, WT1 [13,14,28,29] или его транскрипционной активности (BRCA1 и p33ING1 [30-32]). (BRCA1 и WT1 способны активировать p21WAF1/CIP1 также и по неизвестным пока р53-независимым механизмам [31,33]).

Во-первых, это пониженная потребность во внешних сигналах для инициации и поддержания клеточной пролиферации - так называемая самодостаточность в пролиферативных сигналах. Данное положение может быть проиллюстрировано двумя примерами (Рис. 2). При культивировании in vitro большинство типов нормальных клеток размножается лишь при условии, если питательная среда содержит 10-20% сыворотки, т.е. при довольно значительном содержании в ней различных ростовых факторов (Рис. 2А). Связывание ростовых факторов со своими рецепторами инициирует передачу сигналов внутри клетки, приводящую к репликации ДНК и делению клетки. Оказалось, что многие типы опухолевых клеток способны размножаться в среде с 1% и даже 0,1% сыворотки, т.е. при содержании ростовых факторов в десятки и сотни раз меньшем, чем необходимо для стимуляции размножения нормальных клеток. Такая пониженная потребность в растворимых ростовых факторах достигается изменениями в системах внутриклеточной сигнализации, которые либо вызывают секрецию необходимых факторов роста самими трансформированными клетками, либо резко увеличивают количество рецепторов для необходимых факторов роста, либо запускают в отсутствии ростового фактора каскад событий, аналогичный тому, который в норме инициируется связыванием ростового фактора со своим рецептором. меланома 3 степени параксизмальная мерцательная аритмия терапия бронхиальная астма все о наркотических веществах лечение острого бронхита