острый миелобластный лейкоз

Интересно, что сигнальный путь Cdk-Rb-E2F контролируется не только pRB, но и многими другими супрессорными белками (рис. 2). Некоторые из них являются ингибиторными субъединицами Cdk (CKIs - Cdk Inhibitors), опосредующими остановку клеточного цикла в ответ на различные внеклеточные и внутриклеточные сигналы [16]. Идентифицировано два семейства CKIs: Ink4 и Cip/Kip. Первое включает четыре представителя, в том числе опухолевые супрессоры p15INK4b и p16INK4a. Белки Ink4 обладают достаточно узкой специфичностью: связывая Cdk4 и Cdk6, они препятствуют образованию их комплексов с циклинами D [16,27]. Семейство Cip/Kip состоит из трех членов: p21WAF1/CIP1, p27KIP1a и p57KIP2. Эти белки связывают и ингибируют уже полностью сформированные комплексы циклин D - Cdk4(6), циклин Е - Cdk2 и циклин А - Cdk2. Кроме того, p21WAF1/CIP1 способен блокировать и комплекс циклин B - Cdc2, ответственный за продвижение по G2-фазе и вход в митоз [16,27]. И p21WAF1/CIP1, и p27KIP1a опосредуют влияние других супрессорных белков. p21WAF1/CIP1 является одной из основных мишеней трансактивационного действия р53, а следовательно, и супрессоров, участвующих в регуляции стабильности/активности р53 (p19ARF, АТМ, WT1 [13,14,28,29] или его транскрипционной активности (BRCA1 и p33ING1 [30-32]). (BRCA1 и WT1 способны активировать p21WAF1/CIP1 также и по неизвестным пока р53-независимым механизмам [31,33]).

Основным субстратом комплексов циклин D - Cdk4 и циклин D - Cdk6 является опухолевый супрессор pRb и Rb-подобные белки р105 и р130. pRb и его гомологи дефосфорилированы в неделящихся клетках и в пролиферирующих клетках, находящихся в ранней G1-фазе [17]. В таком состоянии они связывают и блокируют транскрипционные комплексы E2F - DP (E2F-1,-2, -3, -4, -5 и DP-1, -2, -3), регулирующие активность ряда генов, продукты которых необходимы для начала и прохождения S-фазы. В частности, E2F-DP регулируют экспрессию генов тимидинкиназы, дигидрофолатредуктазы, циклина Е, циклина А, PCNA, ДНК-полимеразы a и др. [18]. Связывание белков семейства E2F c pRb ингибирует их транскрипционную активность. При митогенных сигналах, вызываемых ростовыми факторами, pRb в середине G1-фазы фосфорилируется комплексом циклин D - Сdk4 (или циклин D - Cdk6), что вызывает высвобождение транскрипционных факторов E2F - DP из комплекса с pRb и их активацию [17]. Одним из следствий этого является стимуляция транскрипции гена циклина Е, в результате чего активируются комплексы циклин Е - Cdk2, также фосфорилирующие pRb. Таким образом, возникает регуляторная петля, поддерживающая активность транскрипционных факторов E2F - DP и контролируемых ими генов, обеспечивающих репликацию ДНК (см. рис.2). После завершения S-фазы pRb переходит в дефосфорилированное состояние, в котором он блокирует активность E2F - DP и вход в следующую S-фазу (для ее инициации необходим новый митогенный стимул, активирующий комплексы циклин D - Cdk4,6). Таким образом, опухолевый супрессор рRb играет ключевую роль в регуляции вхождения клетки в S-фазу. промиелоцитарный лейкоз остаточная пневмония аритмии нарушения ритма медицина астма реабилитация детей