рамн детская онкология

Наряду с р15INK4b, p27KIP1a является ключевым компонентом передачи ингибиторных сигналов, индуцируемых связыванием TGF-b со своими рецепторами (Рис. 2). Недавно обнаружено, что активированные рецепторы TGF-b фосфорилируют специфические сигнальные эффекторы, белки Smad2 и Smad3, вызывая их связывание с опухолевым супрессором Smad4. Образующиеся комплексы транслоцируются из цитоплазмы в ядро, где они регулируют транскрипцию специфических генов, в частности ингибиторов Cdk. В результате активируются и p21WAF1/CIP1, и р15INK4b [34-37]. Последний вытесняет p27KIP1a из комплекса с Cdk4/6 и подавляет образование их комплексов с циклинами D, необходимых для продвижения по G1 (рис. 1). Высвобожденный p27KIP1a, в свою очередь, связывает и ингибирует комплексы циклин Е - Сdk2, ответственные за начало S-фазы. Повышение экспрессии p21WAF1/CIP1 также ведет к подавлению активности комплексов циклин D - Cdk4,6 и циклин E - Cdk2. В результате клетка останавливается в G0/G1 и не входит в S-фазу (рис. 3).

Интересно, что сигнальный путь Cdk-Rb-E2F контролируется не только pRB, но и многими другими супрессорными белками (рис. 2). Некоторые из них являются ингибиторными субъединицами Cdk (CKIs - Cdk Inhibitors), опосредующими остановку клеточного цикла в ответ на различные внеклеточные и внутриклеточные сигналы [16]. Идентифицировано два семейства CKIs: Ink4 и Cip/Kip. Первое включает четыре представителя, в том числе опухолевые супрессоры p15INK4b и p16INK4a. Белки Ink4 обладают достаточно узкой специфичностью: связывая Cdk4 и Cdk6, они препятствуют образованию их комплексов с циклинами D [16,27]. Семейство Cip/Kip состоит из трех членов: p21WAF1/CIP1, p27KIP1a и p57KIP2. Эти белки связывают и ингибируют уже полностью сформированные комплексы циклин D - Cdk4(6), циклин Е - Cdk2 и циклин А - Cdk2. Кроме того, p21WAF1/CIP1 способен блокировать и комплекс циклин B - Cdc2, ответственный за продвижение по G2-фазе и вход в митоз [16,27]. И p21WAF1/CIP1, и p27KIP1a опосредуют влияние других супрессорных белков. p21WAF1/CIP1 является одной из основных мишеней трансактивационного действия р53, а следовательно, и супрессоров, участвующих в регуляции стабильности/активности р53 (p19ARF, АТМ, WT1 [13,14,28,29] или его транскрипционной активности (BRCA1 и p33ING1 [30-32]). (BRCA1 и WT1 способны активировать p21WAF1/CIP1 также и по неизвестным пока р53-независимым механизмам [31,33]). нии детской онкологии рамн современная метаболическая терапия в кардиологии дифференциальный диагноз обструктивного бронхита где лечат аллергию вред курения плана